Abstract: Известно, что эффективность гормональной терапии рака молочной железы (РМЖ) зависит от наличия в ткани опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона (ER и PR). Экспрессия стероидных рецепторов снижается при прогрессии РМЖ. Механизмы конверсии ER+/PR+ опухолей молочной железы в ER+/PR- и ER-/PR- остаются неизвестными. Очевидно, снижение экспрессии стероидных рецепторов зависит от действия генотоксических метаболитов химических канцерогенов окружающей среды (в частности бензо[а]пирена, Bp) и эндогенных стероидных гормонов (в частности эстрадиола, E2), образование которых регулируется ферментами биотрансформации. С другой стороны, образование аддуктов генотоксических метаболитов с ДНК может индуцировать синтез специфических антител. Ранее было показано, что превышение уровней сывороточных антител класса А против Bp и E2 над уровнями антител против прогестерона (IgA-Bp/IgA-Pg > 1 и IgA-E2/ IgA-Pg > 1), обозначенное как иммунологический дисбаланс, ассоциировано с высоким риском возникновения РМЖ.Цель исследования - выявить предполагаемые ассоциации конверсии ER+/PR+ опухолей в ER+/ PR- и ER-/PR- с иммунологическим дисбалансом у больных РМЖ с различными генетическими вариантами ферментов биотрансформации: CYP1A1*2A (rs4646903), CYP1B1 (rs1056836), CYP19A1 (rs2470152), GSTT1 (del), GSTP1 (rs1695).Исследование IgA-Bp, IgA-E2 и IgA-Pg в сыворотке крови 1321 некурящей женщины с диагнозом РМЖ проводили с помощью неконкурентного твердофазного иммуноферментного анализа. Конъюгаты Bp, E2 и Pg с бычьим сывороточным альбумином использовали в качестве адсорбированных на пластике антигенов и меченные пероксидазой хрена козьи антитела против IgA - для проявления связавшихся с гаптенами антител. Генетические полиморфизмы ферментов биотрансформации исследовали с помощью ПЦР в режиме реального времени. Наличие в ткани опухоли ER и PR определяли с помощью стандартного иммуно-гистохимического анализа.У больных РМЖ I стадии (N = 534) ER+/PR+ опухоли обнаружены в 68,7% случаев, ER+/PR- в 15,6%, ER-/PR- в 15,7%. У больных II-IV стадий (N = 787) частота ER+/PR+ опухолей снижалась до 60,2%, частота ER+/PR- не изменялась (15,8%), частота ER-/PR- возрастала до 24,0% (p < 0,0001). Такие изменения статуса стероидных рецепторов имели место только у больных с высокими значениями индивидуальных соотношений IgA-Bp/IgA-Pg > 1 и IgA-E2/IgA-Pg > 1 (p < 0,001). У больных с низкими значениями указанных соотношений не было разницы между I и II-IV стадиями по удельному весу ER+/PR+, ER+/PR- и ER-/PR- (p = 0,28).У гомозигот TT CYP19A1 частота ER+/PR+ опухолей при I стадии была выше (77,1%), чем при II-IV стадиях (60,1%). Соответственно у больных II-IV стадий повышалась частота ER-/PR- опухолей (с 11,8% до 26,1%, p < 0,001). У носителей генотипа GSTT1 «+» ER+/PR+ опухоли обнаружены в 68,7% при I стадии и в 58,6% при II-IV стадиях, соответственно ER-/PR- обнаружены в 16,6% и в 24,5% случаев (p < 0,004). У гомозигот GG GSTP1 ER+/PR+ опухоли обнаружены в 57,1% при I стадии и в 60,7% при II-IV стадиях, частота ER+/PR- опухолей была ниже (14,3% против 20,2%), а ER-/PR- - выше (28,6% против 19,0%, p < 0,001). Удельный вес низких или высоких значений соотношений IgA-Bp/ IgA-Pg и IgA-E2/IgA-Pg был одинаковым при любом генотипе исследованных генов.Таким образом, конверсия стероидных рецепторов опухоли у больных РМЖ независимо ассоциирована с иммунологическим дисбалансом и с полиморфизмом некоторых генов ферментов биотрансформации.

Cite: Глушков А.Н. , Поленок Е.Г. , Гордеева Л.А. , Мун С.А. , Костянко М.В. , Антонов А.В. , Вержбицкая Н.Е. , Воронина Е.Н. , Колпинский Г.И.
Иммунологический дисбаланс, генетический полиморфизм ферментов биотрансформации и рецепторы стероидных гормонов в опухоли у больных раком молочной железы
Медицинская иммунология. 2022. Т.24. №4. С.765-778. DOI: 10.15789/1563-0625-IIG-2493 Scopus РИНЦ OpenAlex

Identifiers:

Scopus:	2-s2.0-85137124065
Elibrary:	48972499
OpenAlex:	W4285005632

Citing:

DB	Citing
Elibrary	3
Scopus	1
OpenAlex	2

Altmetrics: